白血病是最常見(jiàn)的惡性血液系統(tǒng)疾病之一。調(diào)查報(bào)道: 0 －14 歲兒童白血病的發(fā)病率為2 /10 萬(wàn)～ 3 /10 萬(wàn)，居兒科各種惡性腫瘤的發(fā)病首位。近年來(lái)聯(lián)合化療仍然是目前治療白血病的主要手段。然而化療藥物毒副作用較強(qiáng)，嚴(yán)重抑制正常骨髓造血細(xì)胞及機(jī)體免疫功能，影響病人的生活質(zhì)量。人參皂苷Rh2作為天然中草藥提取物對(duì)白血病細(xì)胞具有明顯的抗腫瘤活性，研究表明Gh2能抑制白血病細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡、誘導(dǎo)分化、增加化療藥物的敏感性和逆轉(zhuǎn)耐藥等作用，同時(shí)其毒副作用低，能提高機(jī)體免疫力，不易產(chǎn)生耐藥性，是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。以下具體介紹人參皂苷Rh2對(duì)白血病細(xì)胞的抗腫瘤作用機(jī)理。
1 .人參皂苷Rh2抑制白血病細(xì)胞增殖的作用正常情況下細(xì)胞增殖與細(xì)胞凋亡之間保持一種動(dòng)態(tài)平衡，細(xì)胞增殖失控或細(xì)胞凋亡受阻均可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。人參皂苷Rh2對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖周期的調(diào)控及誘導(dǎo)凋亡是抗腫瘤機(jī)制中最基本的途徑。人參皂苷Rh2主要?dú)幱谠鲋称诘哪[瘤細(xì)胞，特別是對(duì)S 期和M 期細(xì)胞最為敏感。有實(shí)驗(yàn)報(bào)道人參皂苷Rh2 能夠誘導(dǎo)人早幼粒白血病HL －60 細(xì)胞分化為粒細(xì)胞，抑制細(xì)胞增殖，同時(shí)阻滯細(xì)胞周期于G1 /S 期。有學(xué)者研究表明，人參皂苷Rh2 能顯著抑制人早幼粒白血病HL －60 細(xì)胞增殖，引起HL－60 細(xì)胞G1 期阻滯。人參皂苷Rh2 對(duì)HL－60 細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用呈濃度和時(shí)間依賴(lài)性效應(yīng)。另有學(xué)者采用四甲基偶氮唑鹽法觀察GＲh2 抑制K562 白血病細(xì)胞的能力，結(jié)果顯示人參皂苷Rh2 能抑制K562 細(xì)胞生長(zhǎng)，且這種抑制作用具有一定的劑量依賴(lài)性和時(shí)間依賴(lài)性。人參皂苷Rh2對(duì)K562 細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度為25．0 mg /L。隨著人參皂苷Rh2濃度增加和作用時(shí)間長(zhǎng)，K562 細(xì)胞的存活率逐漸下降。劉藝等探討體外用0． 040g /L 的人參皂苷Rh2對(duì)人急性髓系白血病細(xì)胞株KG1α 的作用48 h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh2對(duì)KG1α 細(xì)胞具有明顯的增殖抑制作用，其機(jī)制可能抑制wnt /β－catenin /TCF4 /CyclinD1 信號(hào)通路有關(guān)。
另有報(bào)道癌基因與抑癌基因調(diào)控失常也可引起細(xì)胞增殖失控，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。在白血病細(xì)胞中，這些基因表達(dá)水平的異常變化為疾病分類(lèi)提供了依據(jù)，并有助于判斷個(gè)體患者的預(yù)后。PTEN 是磷酸酶家族中發(fā)現(xiàn)的首個(gè)腫瘤抑制基因，通過(guò)其磷酸酶活性，阻斷細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。過(guò)表達(dá)PTEN 可以抑制白血病細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，并導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯在G0 /G1期。
2.人參皂苷Rh2誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡的作用細(xì)胞凋亡(apoptosis)，又叫細(xì)胞程序性死亡( programmed cell death，PCD) ，是機(jī)體細(xì)胞在正常生理或病理狀態(tài)下發(fā)生的一種自發(fā)的、程序化的死亡模式。其形態(tài)學(xué)特點(diǎn)為細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)凋亡小體，即細(xì)胞受體外各種刺激后出現(xiàn)細(xì)胞核固縮、染色質(zhì)濃聚、細(xì)胞膜皺折、細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)的磷脂酰絲氨酸外翻，最后裂解成許多有膜包裹的顆粒一凋亡小體。細(xì)胞凋亡受到一系列相關(guān)基因的嚴(yán)格調(diào)控。根據(jù)凋亡信號(hào)的來(lái)源可以將細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路分成兩條: 外源性通路( 死亡受體通路) 和內(nèi)源性通路( 線(xiàn)粒體通路) ，兩條通路均伴隨著caspase家族蛋白的激活。caspases 蛋白家族直接參與凋亡早期啟動(dòng)、凋亡信號(hào)的傳遞以及凋亡晚期作用于不同凋亡底物( 主要是一些DNA 酶和一些細(xì)胞骨架蛋白) ，其中caspase3 的活化起核心作用，是細(xì)胞凋亡發(fā)生的關(guān)鍵步驟。調(diào)節(jié)其在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平，可有效提高腫瘤的治愈率。另外，Bcl－2 家族蛋白位于線(xiàn)粒體的上游，通過(guò)增加線(xiàn)粒體膜通透性，來(lái)抑制多種形式的細(xì)胞凋亡，使細(xì)胞生長(zhǎng)停留在G0期對(duì)線(xiàn)粒體誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有重要的調(diào)節(jié)作用。
研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh2能夠誘導(dǎo)HL－60 細(xì)胞中TNF－a 的過(guò)表達(dá)，證明TNF－α 是介導(dǎo)人參皂苷Rh2抗腫瘤作用的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之一，人參皂苷Rh2能明顯誘導(dǎo)HL－60 細(xì)胞蛋白表達(dá)譜的改變。汪凌昊用25μM 的人參皂苷Rh2可以特異誘導(dǎo)TNF－α 過(guò)表達(dá)，進(jìn)而激活Caspase 8 /Caspase3 外源性凋亡通路及Caspase9 /Caspase3 內(nèi)源性凋亡通路，誘導(dǎo)HL－60 細(xì)胞凋亡。同時(shí)GＲh2 通過(guò)激活TNF－α，上調(diào)鈣網(wǎng)蛋白表達(dá)，進(jìn)而改變細(xì)胞內(nèi)Ca2 +穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用; 但p21 蛋白不參與人參皂苷Rh2誘導(dǎo)的HL－60 細(xì)胞凋亡及TNF－a 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。侯毅鞠等研究用5，10， 20， 40 mg /L 的GＲh2 體外處理HL － 60 細(xì)胞48 h 后，GＲh2 能有效抑制體外培養(yǎng)HL－60 細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡，干預(yù)效果呈時(shí)間和劑量依賴(lài)。另外，在體外用0．030、0．035、0．040、0．045、0．050g /L 的GＲh2 作用K562 細(xì)胞0－72 h 后，其凋亡率隨著濃度和劑量的增加而增加，表明人參皂苷Rh2 誘導(dǎo)K562 細(xì)胞凋亡呈時(shí)間和劑量依賴(lài)性。
3 .人參皂苷Rh2誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化的作用研究表明白血病的發(fā)生與細(xì)胞分化受阻密切相關(guān)，結(jié)果導(dǎo)致異常分化的細(xì)胞大量增殖。白血病細(xì)胞在某些誘導(dǎo)因素作用下可以逆轉(zhuǎn)為較成熟或較良性細(xì)胞，因而其誘導(dǎo)分化受到廣泛關(guān)注。20 世紀(jì)80 年代中期，我國(guó)學(xué)者在國(guó)際上首先成功地應(yīng)用全反式維甲酸治療急性早幼粒白血病獲得成功，作為誘導(dǎo)分化治療的成功典范，為惡性腫瘤的治療開(kāi)辟了新的途徑，但僅用全反式維甲酸維持治療在完全緩解后短期內(nèi)復(fù)發(fā)，并產(chǎn)生耐藥性。因此，尋找新型的低毒性廣譜分化誘導(dǎo)劑和發(fā)展克服維甲酸耐藥的新型藥物成為研究熱點(diǎn)。有學(xué)者研究表明人參皂苷Rh2和人參皂苷Rh3誘導(dǎo)早幼粒細(xì)胞HL－60 分化成形態(tài)和功能成熟的粒細(xì)胞。其機(jī)制為ca2 + /磷脂依賴(lài)性蛋白激酶C 活性加強(qiáng)，ca2 + /磷脂依賴(lài)性的磷酸化的38 及200Kda內(nèi)源性蛋白表達(dá)上調(diào)。姚云等在體外用6．25， 12． 5， 25． 0，50．0 和100．0 mg /L 的GＲh2 研究其對(duì)白血病細(xì)胞HL－60 增殖分化的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物處理組的HL－60 細(xì)胞增殖速度明顯減慢，CDl5 的陽(yáng)性率表達(dá)水平明顯升高，人參皂苷Rh2對(duì)白血病細(xì)胞HL－60，具有抑制增殖，促進(jìn)分化的作用。另外有學(xué)者提出應(yīng)用天然或合成的小分子化合物作為探針，在白血病細(xì)胞分化和凋亡的分子機(jī)制方面取得了新的成果，為合理利用中草藥及天然化合物治療白血病的診斷和治療提供了新的方法。隨著人參皂苷Rh2誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化分子機(jī)制的闡明，將來(lái)能為白血病的靶向治療提供了新的思路。
4.人參皂苷Rh2逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞耐藥的作用腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的產(chǎn)生，已成為目前腫瘤化學(xué)治療失敗的一個(gè)主要原因。白血病細(xì)胞的耐藥性是治療的難點(diǎn)，也是研究的熱點(diǎn)。白血病細(xì)胞耐藥的藥理機(jī)制十分復(fù)雜，對(duì)抗白血病細(xì)胞耐藥的方法也很多，如改進(jìn)用藥方案( 如聯(lián)合用藥) 、應(yīng)用耐藥逆轉(zhuǎn)藥、免疫治療、基因治療等。近十幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者利用中藥及其有效提取物在白血病細(xì)胞耐藥方面取得了一定成果，成為抗白血病細(xì)胞耐藥研究的重要方面。主要機(jī)制有通過(guò)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)( 藥物泵) 逆轉(zhuǎn)耐藥，降低耐藥蛋白的表達(dá)提高胞內(nèi)藥物濃度; 下調(diào)抗凋亡基因的表達(dá)，促使耐藥細(xì)胞凋亡; 降低耐藥細(xì)胞相關(guān)解毒酶的活性等。
徐曉軍等研究報(bào)道人參皂苷Ｒh2 對(duì)人白血病細(xì)胞K562及其耐藥株K562 /VCＲ具有多重作用，不僅能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡; 還可以逆轉(zhuǎn)耐藥細(xì)胞的耐藥，50μg /mL 的人參皂苷Ｒh2 可使K562 /VCＲ 對(duì)DNＲ 的敏感性提高到原來(lái)的6.30 倍，使DNＲ 對(duì)K562 /VCＲ 的殺傷率明顯提高，為治療耐藥白血病探索新的途徑，是一種具有廣闊開(kāi)發(fā)前景的抗白血病藥物。（文章內(nèi)容來(lái)源網(wǎng)絡(luò)，僅供參考，如有不當(dāng)之處請(qǐng)聯(lián)系刪除）
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