從克山病說起
雖然人體內(nèi)的硒僅為痕量，但是硒對于維持正常的生物學(xué)功能有著重要意義。通過研究硒在疾病進(jìn)展中的作用，我們掌握了硒的細(xì)胞及分子生物學(xué)功能。
1958年，Muth研究團(tuán)隊(duì)指出在飼料中添加硒可以預(yù)防綿羊白肌病。事實(shí)上，早在1935年就有報(bào)道顯示，中國黑龍江省克山及其周邊縣市出現(xiàn)大規(guī)模的致死性快速進(jìn)展型心肌病爆發(fā)。
最初人們認(rèn)為該病是由急性感染引起的。然而，20世紀(jì)60年代中國四川及云南兩省再次出現(xiàn)類似的病例爆發(fā)。人們開始思索病因的另一種解釋。
克山地區(qū)患者尸檢結(jié)果顯示，心肌因大量纖維化及壞死呈蒼白色，肌纖維胞膜檢測示肌溶解。因此，1962年中國學(xué)者就指出克山地區(qū)出現(xiàn)的疾病與白肌病在形態(tài)學(xué)上有相似點(diǎn)。
白肌病是缺硒引起的家畜營養(yǎng)代謝紊亂型疾病。細(xì)胞壞死及鈣異常沉積導(dǎo)致肌肉蒼白是該病的特征性表現(xiàn)。病理結(jié)果為研究硒缺乏與克山病的關(guān)系提供了基礎(chǔ)。進(jìn)一步的流行病學(xué)研究顯示當(dāng)?shù)鼗颊哐杭邦^發(fā)硒含量降低與該地區(qū)土壤及食物硒缺乏具有相關(guān)性。
這之后的前瞻性研究顯示使用亞硒酸鈉（Na2SeO3）補(bǔ)硒可以有效預(yù)防克山病、改善患者臨床癥狀。因此，中國政府實(shí)施了口服補(bǔ)硒政策，并確實(shí)消除了克山病。
近期越來越多的研究顯示柯薩奇B3病毒是克山病的影響因素之一，而硒缺乏有著額外的且更為廣泛的作用。硒缺乏可導(dǎo)致美洲錐蟲病的心肌病變進(jìn)一步惡化，而在神經(jīng)性厭食癥患者中，腸外營養(yǎng)硒缺乏引起類似于白肌病的臨床表現(xiàn)。
不僅如此，一些免疫疾病、風(fēng)濕性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病也涉及到硒缺乏。但是硒缺乏與這些疾病之間的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)性強(qiáng)弱，以及硒缺乏在其中的潛在機(jī)制不盡相同。
硒缺乏背后的機(jī)制
一種痕量元素缺乏如何引起了人體內(nèi)如此眾多的生物學(xué)效應(yīng)？要解決這個(gè)問題，我們必須要確定硒是否在其無機(jī)形式下有活性，或者說是否需要將硒轉(zhuǎn)為有機(jī)形式才能發(fā)揮生物學(xué)作用。
1941年，研究者指出硒在小麥中以含硫氨基酸復(fù)合物的形式存在。隨后的研究指出其具體的分子形式是硒-甲基硒代半胱氨酸，并證明了一些植物可以通過吸收硒鹽合成此類化合物。
原核生物方面的研究顯示諸如甲酸脫氫酶及甘氨酸還原酶在內(nèi)的代謝關(guān)鍵酶活性有賴于培養(yǎng)基中的硒鹽。硒在防止紅細(xì)胞氧化損傷方面有重要作用，機(jī)制為通過谷胱甘肽過氧化物酶發(fā)揮作用，因此人們認(rèn)識(shí)到，硒是抗氧化酶必須元素之一。
這之后人們認(rèn)識(shí)到硒元素以硒代半胱氨酸形式存在于含硒蛋白；進(jìn)一步的研究顯示硒代半胱氨酸存在于谷胱甘肽過氧化物酶催化中心及活性部位，而且存在“運(yùn)硒”的tRNA，以及帶有硒代半胱氨酸的tRNA來源于帶絲氨酸的tRNA。
同時(shí)，硒代半胱氨酸的密碼子為TGA，該堿基序列對于不含硒代半胱氨酸的蛋白來說是一個(gè)終止密碼子。
mRNA通過UGA翻譯成硒代半胱氨酸的效率較低。有多種因素可影響核糖體是在肽鏈加硒代半胱氨酸還是終止翻譯，包括有機(jī)硒的可用量、翻譯輔助因子以及mRNA的3′端非翻譯區(qū)序列情況（硒代半胱氨酸插入序列，簡稱SECIS）。
人們最早在研究脫碘酶時(shí)發(fā)現(xiàn)了SECIS，以此為基礎(chǔ)研究者通過生物信息學(xué)分析得出了人類含硒蛋白組，共25種蛋白。多物種蛋白組學(xué)分析顯示，隨著環(huán)境條件由還原性轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸?，由絲氨酸到硒代半胱氨酸的演變是一種演化過渡，這可能是由于兩者氧化還原性差異造成。
臨床意義
在這25種蛋白中，谷胱甘肽過氧化物酶是重要成員之一，而且研究者充分掌握了其生物學(xué)特性。谷胱甘肽過氧化物酶家族可以阻礙脂轉(zhuǎn)化為脂醇類，過氧化物轉(zhuǎn)化為水，以及氧化性谷胱甘肽轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽二硫化物。
具體來看，谷胱甘肽過氧化物1型酶（GPx-1）廣泛分布于所有細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中；3型（GPx-3）是細(xì)胞外基質(zhì)抗氧化關(guān)鍵酶；4型（GPx-4）是膜氧化的重要調(diào)節(jié)因素。
缺乏這些含硒抗氧化酶引起的氧化還原有關(guān)的病理過程：
1.缺乏GPx-1加劇心肌缺血再灌轉(zhuǎn)損傷，促使內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂以及引起心肌結(jié)構(gòu)異常。冠心病患者GPx-1活性降低是其未來心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。
2.缺乏GPx-3會(huì)引起一氧化氮氧化失活，進(jìn)而引起血小板依賴性血栓增多。GPx-3啟動(dòng)子區(qū)域的低功能單體型會(huì)增加卒中風(fēng)險(xiǎn)率。
3. GPx-4可以減弱脂質(zhì)及脂質(zhì)蛋白氧化，因此人們推測GPx-4可以緩解這些過氧化物的促動(dòng)脈粥樣硬化作用。
綜上所述，這些結(jié)果都提示我們在克山病中硒蛋白通過各種潛在機(jī)制影響心肌病理過程。由于這些含硒蛋白可以在多個(gè)方面緩解細(xì)胞氧化壓力，因此人們很容易得出硒缺乏造成了氧化應(yīng)激壓力及相關(guān)損傷的結(jié)論，而且硒缺乏加劇了其他因素造成的氧化損傷。
我們可以看到，硒的生物學(xué)作用與其病理進(jìn)程密切相關(guān)?？松讲〉牟∫蚴俏狈?，促使人們進(jìn)一步研究硒蛋白的基礎(chǔ)生物學(xué)作用以及與病理表型相關(guān)的分子事件。這也顯示了生物分子學(xué)的雙向性。
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